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“迈迈”病理周读笔记第四期 | 上皮性肿瘤诊断免疫组化指标

发布时间:2021-3-28 17:18:52




前言:


通过前三期的文章编译,我们简单介绍了《Immunohistochemistry in Tumor Diagnostics》一书中关于常见病理诊断免疫组化“套餐”的内容。毫无疑问,实际操作中必须结合临床情况、镜下形态等对相应“套餐”进行合理增减,才能达到最佳效果。此外,任何“套餐”都是由具体指标构成的,因此从本期开始,我们将按照系统简单介绍相关免疫组化指标的具体特点及应用中的某些要点。



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上皮性肿瘤诊断免疫组化指标


一、细胞角蛋白

细胞角蛋白(cytokeratin,CK)属于中间丝蛋白,其作用为构成细胞骨架,是上皮性肿瘤诊断中最重要的标记。

免疫组化检测中,CK一般为弥漫性胞质着色,但也有其他着色模式,如神经内分泌肿瘤中会呈核旁、逗点状表达。常见呈这一着色模式的肿瘤类型还有:Merkel细胞癌(呈核旁着色,主要为CK20),小细胞癌(主要为CK19),类癌及胰腺内分泌肿瘤,肾脏嗜酸细胞腺瘤(oncocytoma,低分子量CK),甲状腺髓样癌,精原细胞瘤(低分子量CK),颗粒细胞瘤,横纹肌肿瘤,少数间质肿瘤(如促纤维结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、平滑肌肉瘤、单相型滑膜肉瘤)。
CK类型很多,大致可分为两组:碱性CK,包括CK1-8;酸性CK,包括CK9-20。不同的CK表达于不同的上皮类型、不同的分化阶段;而不同上皮即使形成肿瘤,一般也仍保持其固有的CK表达,这也是CK用于诊断和鉴别诊断的理论基础。实际工作中常将两组中的不同CK进行组合应用,如CK8/18。

广谱CK问题



日常应用中常将不同的CK组合成为“广谱”CK或“鸡尾酒”式CK,用于上皮分化或上皮性肿瘤的相关“筛查”。虽然这一做法非常有效,但需要注意的是,并没有哪一种组合的“广谱”CK可以包括所有CK类型。应用较为广泛的广谱CK组合或克隆号及其具体应用范围详述如下:

 
  1. AE1/AE3:这一组合为AE1与AE3的混合,其中AE1为酸性CK,而AE3为碱性CK。该组合应用较为广泛,但却不会与CK18反应。极少数上皮性肿瘤对这一组合为阴性、或弱阳性,如肝细胞癌、肾细胞癌、肾上腺皮质癌、前列腺腺癌、神经内分泌肿瘤。此外,据报道,这一组合会与GFAP有交叉反应,因此可能会造成相关误判。

  2. KL1:这一克隆可与CK1/2/5/6/7/8/11/14/16/17/18反应,因此可算最为广谱的上皮标记。不过这一克隆也会和GFAP产生交叉反应。

  3. MNF116:这一克隆可与CK5/6/8/17/19反应。

  4. CAM5.2:这一克隆可与CK8/18/19反应。

  5. MAK-6:这一克隆可与CK14/15/16/18/19反应。

  6. OSCAR:这一广谱CK可与CK7/8/18/19反应,大部分上皮细胞及这类细胞来源的癌都为阳性。这一广谱CK尽管与GFAP无交叉反应,但却可以与淋巴组织中的滤泡树状突细胞反应。

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                                                                                                                                                                                          图1. 弥漫型胃腺癌中,肿瘤细胞弥漫阳性表达广谱CK(MNF116)
 
广谱CK及CK组合的推荐质控:阑尾,扁桃体。

广谱CK应用陷阱:某些CK可表达于多种非上皮性组织及相关肿瘤、伴上皮分化的肿瘤,具体有:间皮细胞及间皮瘤,平滑肌及平滑肌肿瘤,脑膜瘤及脊索瘤,上皮样肉瘤,滑膜肉瘤,促纤维结缔组织增生性小圆细胞肿瘤,血管肉瘤,少数腺泡状横纹肌肉瘤,透明细胞肉瘤,部分生殖细胞肿瘤,神经鞘肿瘤,横纹肌样肿瘤(rhabdoid tumor),恶性黑色素瘤,未分化多形性肉瘤,增生的肌纤维母细胞,间变性及弥漫性大细胞淋巴瘤,浆细胞肿瘤。

间叶性肿瘤中的CK阳性表达一般为灶性着色,但也可呈逗点状。仅根据广谱CK阳性而做出癌的诊断,是肿瘤病理诊断中的严重错误之一。因此,实际工作中,一定要关注相关肿瘤具体为哪些CK阳性、并据此选择具有组织特异性的相关指标进行鉴别。
淋巴结内异位的良性上皮结构,应注意不要误判为转移癌或肿瘤细胞播散,具体如颈部、胸部、腹腔淋巴结内异位的导管及腺体成分,盆腔淋巴结内的苗勒源性上皮包涵体及子宫内膜异位


部分CK简介




A



CK5、CK6、CK14

CK5是复层上皮中基底细胞细胞骨架的主要成分;CK6的组织分布与CK5相同,一般与CK5联合应用;CK14一般与CK5形成异二聚体,该指标为鳞状细胞癌诊断的极佳标记,与CK5联合,更是可以很好的标记乳腺活检标本中的肌上皮细胞、前列腺活检标本中的基底细胞。
推荐阳性质控组织:扁桃体。
CK5、CK6、CK14分别表达于复层鳞状上皮、肌上皮、间皮,因此这类指标的组合可用于鳞状细胞癌的诊断,并可清晰的标记正常肌上皮细胞、部分肿瘤(如涎腺肿瘤、肌上皮肿瘤)中的肌上皮细胞成分。常用的34βE12组合则包括了CK1/5/10/14。
上述特征对于某些鉴别诊断非常关键:前列腺活检中,肿瘤性腺体周边基底细胞缺失;乳腺活检中,肌上皮及管腔上皮分别表达CK5/6/14、CK8/18,这在导管内普通型增生、非典型增生、导管原位癌的鉴别中非常关键。不过,间皮细胞也会表达CK5/6/14,因此腹腔或胸腺活检及细胞学标本中,该组指标不适用于鳞状细胞癌与间皮瘤的鉴别。

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图2. 胸腔积液标本中,间皮瘤细胞,CK5阳性。

 

该组指标在胃肠道腺癌、生殖细胞肿瘤、前列腺癌、甲状腺肿瘤、肝细胞癌、肾细胞癌中一般并不表达。
最近的研究中,CK5/14的组合一般已被p63和p40所取代,因为后者多表达于腺体的肌上皮细胞与基底细胞的细胞核,以及鳞状上皮和尿路上皮中的基底细胞、中层细胞。

 


B



CK7与CK20

CK7表达于大部分导管上皮及腺上皮以及尿道的移行上皮。CK7是不同来源腺癌鉴别诊断的主要指标之一,因此不能单独用于原发和转移性腺癌的鉴别;CK7在间皮细胞为强阳性表达,因此不适用于腺癌和间皮瘤的鉴别。
应用陷阱:腺癌与鳞癌鉴别诊断时,一定要牢记,某些部位的鳞状细胞癌中可有少量CK7阳性细胞,具体如头颈部、肺部、食管、宫颈,主要见于低分化癌。CK7也可表达于非上皮性肿瘤,如滑膜肉瘤中的上皮样成分。精原细胞瘤、卵黄囊瘤、前列腺癌、垂体肿瘤一般不表达CK7。
CK20为中间丝蛋白,是成熟肠上皮细胞及胃肠道黏膜杯状细胞中的主要蛋白。结直肠腺癌、卵巢黏液癌中CK20总是阳性,移行细胞癌中阳性比例降低。Merkel细胞癌中,CK20呈核旁逗点状阳性。

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图3. Merkel细胞癌中,CK20呈特征性的核旁逗点状着色。

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图4. 转移性结直肠腺癌,CK20强阳性表达。

 

泌尿道异型上皮反应性非典型与异型增生的鉴别中,CK20非常有用:正常及反应性移行上皮中,CK20的表达局限于伞细胞;原位癌的时候,则上皮全层表达。鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、子宫内膜腺癌、间皮瘤中CK20总是阴性的。
由于仅部分癌为CK20阳性,因此该指标有助于不同癌种的鉴别。与CK7一起联合应用,是鉴别不同类型癌的重要手段,详见前述。
 推荐阳性质控组织:阑尾。

 


C



其他CK

CK8:一般与CK18形成异二聚体。CK8与CK18均为中间丝蛋白,表达于胚胎发育早期并在成人单层上皮中持续存在。CK8一般表达于非鳞状细胞癌,因此不能用于腺癌类癌的区分。少数间叶性肿瘤也可有CK8的表达,如平滑肌肿瘤、恶性横纹肌样肿瘤。
推荐阳性质控组织:阑尾。
CK10:中间丝蛋白,一般与CK1有关。CK10表达于角化型及非角化型鳞状上皮。日常工作中,CK10与CK13、CK14组成鸡尾酒抗体,用于鳞状细胞癌的标记。 
推荐阳性质控组织:扁桃体。
CK13:表达于复层鳞状上皮的副基底层细胞、中间层细胞。一般与CK10或CK14组合成鸡尾酒抗体,用做鳞状细胞癌的标记。
推荐阳性质控组织:扁桃体。
CK18:该指标为中间丝蛋白,表达于单层上皮细胞,可见于大部分非鳞状细胞癌,如来源未明的腺癌,神经内分泌癌,肝细胞癌,肾细胞癌。淋巴管及小静脉的内皮细胞也会表达CK18,此时如选择广谱CK或鸡尾酒方式联用的时候,免疫组化表现可能会类似脉管内癌栓。CK18也可表达于平滑肌细胞及平滑肌肿瘤。
推荐阳性质控组织:阑尾。
CK19:分子量最小的CK,可表达于单层上皮及复层上皮。大部分癌均为阳性表达,因此具体癌的分类时作用有限。甲状腺乳头状癌CK19强阳性,可联合其他标记如CD56等来鉴别甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡癌,后者的CK19一般为阴性或弱阳性。
推荐阳性质控组织:阑尾。

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迈迈:CK系列抗体,种类繁多,用途不一!值得一提的是,目前迈新克隆系列国产CK抗体性能表现优异,得到众多病理老师的赞许哦!

抗体名称

产品编号

克隆号

阳性部位

CK5&6

MAB-0744

MX040

CK7

MAB-0828

MX053

胞质

CK8

MAB-0670

MX004
CK8&18MAB-1002
MX004+MX035

CK14

MAB-0832MX057胞质
CK17MAB-0833MX058

CK18MAB-0737
MX035
CK19
MAB-0829MX054
CK20
MAB-0834MX059
CK(PAN)
MAB-0671MX005

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