HLRCC是一种罕见的常染色体显性遗传病，其遗传性驱动分子事件为延胡索酸水合酶( fumarate hydratase，FH) 基因的突变失活。

研究表明HLRCC综合征的主要临床表现为皮肤平滑肌瘤、女性早发子宫平滑肌瘤，据报道，皮肤平滑肌瘤症状出现的平均年龄为25岁，比子宫肌瘤症状出现的平均年龄 31 岁早 6 年，其中20% ～ 30% 的患者可进一步发展为具有高度侵袭性的FH肾细胞癌，这常常是导致患者死亡的主要原因。因此，及早识别并适当监测、预防和治疗将使这些患者及家属受益。

Patel 等人总结了经 Smit 和 Schmidt 两个研究团队修改后的 HLRCC 临床诊断标准，包含 2 条主要标准和 4 条次要标准：

主要标准为: ①多发性皮肤平滑肌瘤，特别是伴随刺痛; ②一个或多个毛发平滑肌瘤，伴随特征性刺痛。

次要标准为: ①孤立性平滑肌瘤和HLRCC家族史; ②40 岁前出现Ⅱ型乳头状肾细胞癌; ③女性 40 岁前出现严重的伴有临床表现的子宫肌瘤; ④有一级家庭成员满足以上任意一条标准，或有二级父系家庭女性成员在 40 岁前出现严重的伴有临床表现的子宫肌瘤。

患者符合主要标准时，表明患HLRCC综合征的可能性很高; 若仅符合不少于 2 条次要标准，则医生可怀疑其为HLRCC，但这二者均需进行进一步的病理学分析以帮助确诊。

在病理学上，虽然HE染色可观察到FH缺陷型子宫肌瘤的一系列共同的组织学特征: 细胞增多，多核，核仁显著、嗜酸性，核仁外周有空区，细胞质呈纤丝状并分布有嗜酸性颗粒，脉管系统呈鹿角状，但是特异性并不强，当遇到重度不典型细胞弥漫分布的病例时，容易被诊断为恶性潜能未定平滑肌肿瘤及平滑肌肉瘤。此外，在皮肤平滑肌瘤细胞中，至今未发现与上述细胞相似的组织学特征提示，因此还需进行进一步的IHC染色，以帮助确诊。

目前常用的IHC检测为FH阴性筛查，由于部分FH 基因突变合并子宫平滑肌瘤患者，肿瘤细胞可保留FH蛋白表达，因此，因此仅用免疫组织化学检测FH蛋白表达状况来判断FH 基因有无突变的灵敏度和特异度并未达到100%。

根据FH缺乏导致肿瘤细胞及组织出现延胡索酸高水平累积，引起细胞内蛋白质琥珀酸盐异常，将半胱氨酸残基修饰为2-琥珀酸-半胱氨酸（2- succinocysteine，2SC）的机理，发现2SC可以通过免疫组织化学检测出来。

Benjamin 等人研究了22例多发性皮肤平滑肌瘤，并采用二代测序进行FH基因突变检测，结果有 85% ( 11 /13) 的 患者检测到 FH 基因突变。分析发现免疫组化 2SC 阳性和出现 FH 基因突变之间存在着很强的关联性( P = 0. 002 8) ，但与免疫组化 FH 的缺失无关( P = 0. 4) 。所有 11 例 FH 基因突变患者的 2SC 染色均为阳性，其中有 6 例 FH 染色阴性。这表明，多发性皮肤平滑肌瘤的存在应考虑到存在 HLＲCC 的可能, 而FH-IHC 和 2SC-IHC 对 FH 基因突变的检出很有帮助。

Joseph 等人的研究从194例子宫肌瘤患者中鉴定出5例FH异常患者，其中2例表现为FH缺失：1例FH基因移码突变，1例FH纯合子缺失；其余3例均为基因错义。IHC染色发现这5例均呈强烈的2SC阳性，并表现出强而弥漫的抗体标记，2例FH染色完全消失，其余3例FH染色分别为1+、2+、3+。剩余的189例非FH异常病例，均表现为2SC阴性和大部分的FH强阳性。这表明，利用FH与2SC的联合IHC染色，可在未检测到FH缺失的病例中，检测到可能遗漏的这3例基因错义病例。

因此，利用FH与2SC的联合IHC染色，可提高皮肤及子宫平滑肌瘤患者可能罹患HLＲCC的诊断率，从而可及时对其加强监测，改进治疗和预防，降低死亡率。

参考文献：

[1] 赵子辰, 王文慧, 冯凤芝. 遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征研究进展[J]. 实用妇产科杂志, 2018, v.34(04):23-26

[2] Viral M. Patel, Marc Z. Handler, Robert A. et al.Clark Lambert. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome: An update and review[J]. Journal of the American Academy of Dermatology,2017,77(1)

[3] Benjamin B, Jarish C, Zoltan N, et al. Immunohistochemistry for 2-Succinocysteine (2SC) and fumarate hydratase (FH) in cutaneous leiomyomas may aid in identification of patients with HLRCC ( hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinom) . Am J Surg Pathol, 2016, 40( 7) : 982－988．

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