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脑胶质瘤常见分子标志物——IDH

发布时间:2020-8-11 11:45:16



导语:


大家对脑胶质瘤谈虎色变,认为它就是恶性程度最高的“脑癌”。但是更多专家提出应将低级别的脑胶质瘤应该称之为慢性的肿瘤性疾病,因为低级别脑胶质瘤又可分为两类:一类是按组织病理学分类主要为二级的,部分为三级的胶质瘤,符合lower grade较低级别胶质瘤;第二类是分子病理预后指标是比较优越的,比如IDH突变,1p/19q共缺失的,ATRX突变等,这一类的患者预期寿命在10年以上。因此,准确的进行脑胶质瘤的分类与分型尤为重要。

脑胶质瘤的分子标志物常见的有异柠檬酸脱氢酶(IDH) 突变、O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶( MGMT)启动子甲基化、ATRX缺失、表皮生长因子受体(EGFR)扩增、端粒酶逆转录酶( TERT)基因启动子( TERTp)突变、H3F3A突变(H3KM27)、Notch通路等。这些标志物及相关信号转导通路参与了胶质瘤的发生、发展,对胶质瘤的增殖、转移、侵袭等具有明显影响,且肿瘤分子病理特点与切除程度对患者预后的影响存在交互关系。小编对常见几个分子标志物从其生物学功能和病理学意义等角度分享小角色的大用途。





IDH概述



异柠檬酸脱氢酶(IDH),是三羧酸循环中细胞呼吸必需的酶,有三种异构酶形式(IDH1/2/3),idh1和idh2形成同二聚体,idh3形成异四聚体,这些酶在特定的位置发挥作用。突变的IDH蛋白可将α-酮戊二酸(α-KG)还原成2-羟基戊二酸(2-HG),异常产生的2-HG可促进肿瘤发生(图1)。2008年,Parsons等人在对22名恶性胶质瘤患者进行全基因测序时发现其中有12%患者存在IDH1基因的突变,且突变位点是R132,此后2009年又有研究发现在急性髓系白血病(AML)患者中存在IDH1突变。2016年WHO的CNS肿瘤分类指南中IDH被确定为分类标志物,并将IDH突变神经胶质瘤归属为一种独特的亚型。2016年WHO修订版根据是否存在异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)基因突变及1p/19q共缺失将胶质瘤分为弥漫性星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤及胶质母细胞瘤IDH野生型和IDH突变型,少突胶质细胞瘤及间变型少突胶质细胞瘤IDH突变型伴1p/19q共缺失。

图1. 细胞处于稳态时IDH的功能以及IDH突变所引起的异常改变,尤其在细胞代谢方面




IDH的病理学意义



  • IDH突变是低级别胶质瘤(星形细胞瘤,少突胶质瘤)和继发性胶质母细胞瘤(GBM)的重要标记物(图2)。

  • IDH突变发生在胶质瘤早期,早于P53突变和1p19q缺失。IDH突变后再发生1p19q缺失,肿瘤往往向少突胶质细胞瘤方向发展;相反,IDH突变后发生P53和ATRX突变,肿瘤向弥漫型星型细胞瘤方向发展。

  • 大多数WHO II/III级弥漫性胶质瘤和一些IV级胶质母细胞瘤存在IDH突变的患者预后较好,无进展生存期和总生存期也较长。


图2. 胶质瘤中IDH1、IDH2在不同类型胶质瘤中的突变频率




IDH的检测



IDH突变在胶质瘤中具有普遍性,IDH的检测包括评估DNA序列以及突变蛋白(存在)等各种方法,针对IDH突变蛋白的抗体已经成为检测IDH突变的常规手段。考虑到突变体特异性抗体的可靠性,可以用IHC方法评估 IDH (R132H )蛋白表达,若结果显示阳性,可以看作存在突变;若结果显示阴性,可以进一步检测132和172氨基酸的IDH1和IDH2序列来排除突变。IHC检测与焦磷酸测序以及直接测序法结果一致性为90.62%。




IDH抑制剂



IDH突变不仅是胶质瘤中的疾病定义生物标志物和致癌驱动因子,而且还是新抗原和神经胶质瘤免疫逃逸的调节因子。目前已经研发出几种不同的有针对性的IDH抑制剂,Agios 公司生产的 IDH1抑制剂,商品名Tibsovo®,于2018年7月被美国FDA批准用于治疗IDH1突变的成人复发/难治性急性髓细胞性白血病(AML)。Celgene 与 Agios 共同研发的一款广谱的具有脑渗透性的IDH1/IDH2抑制剂,商品名Vorasidenib,能同时抑制IDH1m和IDH2m,旨在增强脑穿透性,在IDH突变体低级别神经胶质瘤临床试验中取得一定成果,Vorasidenib 具有出色的脑穿透能力,并能抑制IDH1突变型胶质瘤中2-羟戊二酸(2-HG)。所有这些初步结果为IDH突变型低级别神经胶质瘤患者带来治疗的希望。




迈新相关抗体



抗体名称

产品编号

克隆号

阳性部位

IDH1*

MAB-0733

MX031

胞质

*标为迈新克隆产品 


参考文献:

[1] 2016 WHO 中枢神经系统肿瘤分类第4版修订版概述及胶质瘤部分介绍. 中华病理学杂志[J], 2016, 045(011):745-747.

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[5]Yan H, Parsons W, Jin G, et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 2009;360(8):765-773.

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[7] Attar, E, C,et al. IDH mutations in cancer and progress toward development of targeted therapeutics[J]. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2016.