前四期推文中我们已经详细得了解到肾肿瘤伴透明细胞形态、肾肿瘤伴嗜酸性/嗜酸细胞及有乳头状形成的肿瘤中的乳头状RCC(以前的1型)和乳头状腺瘤，那么本期，我们将继续对有乳头状形成的肿瘤中剩余的几个亚型和肾髓质癌、集合管癌及其他侵袭性/浸润性肿瘤进行介绍，并对本系列推文做简要的小结，希望对各位病理同仁的日常工作有所参考借鉴！
黏液管状和梭形细胞癌(MTSCC)在形态学和IHC与乳头状RCC大量重叠，AMACR阳性在两者中都很常见，而CK7标记在MTSCC中是可变的。管状生长，梭形细胞形态和黏液间质的三联体通常有助于在组织学基础上诊断MTSCC。细胞遗传学分析显示，MTSCC常出现染色体丢失，而1型乳头状肾细胞癌却多个染色体，即染色体7和染色体17。通过RNA原位杂交评估，VSTM2A和IRX5的过表达最近被发现对MTSCC具有高度特异性，但还未广泛应用。最近人们认识到，有一亚组肿瘤具有反复出现的独特的免疫组化和分子特征，可能需要将其分类为一种独特的肿瘤类型。该肿瘤有嗜酸性细胞，呈乳头状和管状生长，核位于基底上，称为反极向乳头状肾肿瘤。该肿瘤的CK7一直呈阳性。与典型的乳头状肾细胞癌相比，AMACR是可变的，通常弥漫性较低。GATA3呈阳性，vimentin呈阴性。需注意的是，GATA3可在透明细胞乳头状RCC、嫌色RCC以及其他罕见的肾肿瘤中表达。下一代测序显示复发性KRAS基因突变，目前还不认为任何其他公认的肾脏肿瘤具有这种基因突变，表明这是肾脏肿瘤中的一个独特实体。乳头状肾细胞癌（以前2型）、FH缺失型肾细胞癌和高级别乳头状肿瘤
传统上2型乳头状肾细胞癌是一个独立的实体，但越来越多的人认为这是在多个不同实体中遇到的模式。具有高级别细胞核和嗜酸性胞浆并具有多层复层的肿瘤细胞，可在多种实体中见到，包括但不限于TFE3-RCC、FH-RCC和TFEB扩增的RCC。FH-RCC是一种具有潜在遗传意义的侵袭性肾肿瘤，因为它绝大多数见于HLRCC。当遇到一个很大的单侧浸润性肿块，多数呈乳头状，但也有不同的实性、管状和囊性时，建议采用这种诊断。肿瘤细胞通常呈嗜酸性胞浆和细胞核，核仁突出，有时核周清亮(图1A)。虽然半数以上的肿瘤主要具有乳头状特征，但也有报道与管状囊性肾细胞癌具有显著的形态学相似性的病例。
图1. 富马酸水合酶缺乏性乳头状肾细胞癌的形态学和免疫表型特征（FH-RCC；A-B)，肾髓质癌(RMC；C-E)，集合管癌(CDC；F)、间变性淋巴瘤激酶基因重排相关肾细胞癌(ALK-RCC；G)。FH-RCC的CK7和p63呈阴性，但大约一半的病例可以表达GATA3，这是误诊为高级别尿路上皮癌的潜在风险。FH阴性(图1B)和/或2SC阳性被认为支持FH-RCC。TFEB扩增的RCC是另一种侵袭性肿瘤，TFEB表达与TFEB基因重排对应物相同，TFEB扩增的RCC具有异质性的IHC谱，Melan A和cathepin K常呈阳性，CA IX与透明细胞RCC相比阴性。罕见的以髓质为中心的高级别侵袭性肿瘤被认为再现了远端肾单位，包括肾髓样癌(RMC)和集合管癌(CDC)，在鉴别中很少有其他肾原发灶(表1)。PAX8在这类肾肿瘤中始终呈阳性，尽管在作出这些诊断之前，始终记住要考虑尿路上皮癌或其他癌症的转移。特别是，尿路上皮癌可能有PAX8阳性，因此其他尿路上皮标志物，如GATA3和p63通常应联合使用。血红蛋白病，通常是镰状细胞特征，是诊断RMC的先决条件。新近发现有罕见的形态相同而无血红蛋白病变的肿瘤可能发生，因此提出了未分类RCC伴髓样表型的术语。浸润性、常融合的小管与高级别肿瘤细胞无缝浸润良性肾实质，常伴有腔内急性炎症(图1C)。RMC中发现包括INI-1基因频繁易位在内的改变，导致几乎所有肿瘤中INI-1蛋白异常缺失(图1D)。OCT4(也称为OCT3/4)在许多RMC中也呈阳性(图1E)。CK7和CK20可能同时表达，因此，认为这种表达谱是尿路上皮癌所特有的假设并不完善。
表1. 高级别浸润性肾肿瘤
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一旦排除了RMC(或未分类伴髓样表型的RCC)、尿路上皮癌、FH-RCC或继发性器官转移，任何其他原发性肾癌均应被视为排除。例如，CDC无可靠的标志物，只能在一些非特异性的组织学特征中诊断，如优势小管形成、促结缔组织增生、浸润性生长，以及排除其他原发性和继发性实体(图1F)。一些作者报道了CDC中p63阳性；但这种情况通常倾向于尿路上皮癌。FH-RCC以浸润性肾小管为主，可通过FH-/2SC+鉴别。这类的另一个肿瘤目前是临时的，ALK-RCC具有异质性的形态学特征，常为横纹肌样形态和黏液背景(图1G)。罕见的后肾腺瘤与ALK重排非常相似，但其意义尚不清楚。ALK-RCC通常可以通过ALK IHC检测到，考虑到现有的靶向治疗，它具有重要的治疗意义。如果没有发现上述任何一个实体的特定特征，其余具有浸润性特征的原发性肾细胞癌可能被诊断为未分类的肾细胞癌。在许多病例中，肾脏肿瘤的分类可以仅根据组织学形态来进行。但对于引起两种或两种以上鉴别诊断的肿瘤，通常可以利用少量的免疫组化标记物来缩小或解决鉴别诊断，它们可以帮助大多数具有诊断挑战性的病理标本。对于肾起源的确认，PAX8是最可靠的标记物(尽管了解一些局限性是重要的)。其他有用的标记物包括CA IX(透明细胞型)、AMACR(乳头状)、KIT(嫌色RCC和嗜酸细胞瘤)、CK7(乳头状、透明细胞乳头状和嫌色RCC)和vimentin(在嗜酸细胞瘤/嫌色细胞癌中无标记)。SDHB、FH和INI-1染色异常缺失分别有助于确定SDHB缺陷、FH缺陷和髓样癌的诊断。参考文献：Akgul M, Williamson SR. Immunohistochemistry for the diagnosis of renal epithelial neoplasms. Semin Diagn Pathol,2022 Jan;39(1):1-16.
