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抗体上新 // FH和2SC有助于FH缺陷肿瘤的精确诊断

发布时间:2021-12-15 17:22:01



导语:


富马酸水合酶(Fumarate hydratase,FH)和2-琥珀酸半胱氨酸( 2- succinocysteine,2SC)是迈新新推出的优质抗体,那么这两个抗体有怎样的生化特征呢?他们适用于哪些疾病的诊断?在病理诊断中有何优势?下面我们一起来了解一下吧?



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01

FH与2SC



富马酸水合酶FH也称作延胡索酸水合酶,基因位于细胞染色体的1q42.3-q43,序列长度为 510aa,在真核生物体内是一种同分异构酶:在细胞中分别以细胞质形式和N-末端延伸形式存在,其中N-末端延伸形式存在于线粒体,参与TCA循环:催化富马酸生成L-苹果酸,细胞质型的FH参与氨基酸和延胡索酸的代谢,并能转移到细胞核内参与DNA损伤的修复。
2SC是FH功能丧失的产物: FH 基因缺陷使得 TCA 循环受阻和/或呼吸链功能异常,导致氧自由基聚集,引起氧化应激。延胡索酸作为内源亲电子试剂与游离巯基反应,通过迈克尔加成反应与多种蛋白质中的半胱氨酸残基形成硫醚键,最终形成 2SC。



02

FH缺陷与肿瘤



FH基因的缺陷导致细胞失去代谢富马酸能力,造成假性缺氧驱动、氧化应激、AMPK水平降低及DNA修复抑制等一系列代偿性代谢变化(如图1所示),从而引发致癌性改变:引起遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma,HLRCC)综合症、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、睾丸间质细胞瘤、卵巢囊腺瘤等多种疾病。

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图1. FH缺失或突变致病机理


其中,HLRCC病程凶险,预后性差,临床表现为FH缺陷型皮肤和/或子宫平滑肌瘤以及肾细胞癌,其特征分别如下:


皮肤平滑肌瘤

皮肤平滑肌瘤是HLRCC患者最敏感和特异的临床标志性症状, 呈肉色、红棕色的丘疹或结节,多发于四肢,常有痛感,由冷、热或触摸引发。患病率随着年龄的增加而增加,常在十几岁的时候出现,也可能发生在童年。在形态学上尚无明确的独特形态学表现。


子宫平滑肌瘤

  子宫平滑肌瘤通常是HLRCC女性患者的首要表现,受累患者一般较早出现有症状的平滑肌瘤,常需早期手术干预。在形态学上有鹿角状血管、嗜酸性胞质内小球、大而嗜酸性的核仁等特征,在肿瘤内出现这些特征的时候应考虑FH缺陷性肿瘤可能,尤其患者年龄较轻时更要重视。


肾细胞癌

  FH缺陷型肾细胞癌多发生于HLRCC的情况下,但也可有因FH两条等位基因均出现功能缺失而发生的散发病例,常表现为单侧肾脏发生的孤立性肿块,瘤体较大,侵袭性强,通常是导致患者死亡的重要原因。在形态学上异质性强,常出现如筛网状、管囊状、管状乳头状、巢状等多种结构特征。


03

FH与2SC在FH缺陷肿瘤中的诊断价值



在病理诊断中,形态学初步筛查对FH缺陷肿瘤缺乏敏感性与特异性,Miettinen 等人的研究表明在子宫平滑肌瘤诊断中,嗜酸性核仁伴核仁周空晕、嗜酸性玻璃样小球以及鹿角状血管等分别可在约 69% 、19% 和 39% 的无 FH 缺失的子宫平滑肌瘤中出现。在肾细胞癌诊断中,由于形态学与多种类型肾肿瘤重叠,使该类型的肾癌诊断往往具有挑战性,以往多被诊断为Ⅱ型乳头状肾癌、集合管癌或管状囊性癌等,因此,需进一步的IHC检测。
常用的IHC检测为FH阴性筛查,但在XiuYi Pan等人的研究中也发现一些FH基因突变病例依旧存在FH的阳性或弱阳性表达,说明并非所有FH缺陷型病例均出现FH染色缺失,FH单个抗体的染色缺乏一定的敏感性。2SC作为FH功能丧失的产物,在细胞中的阳性表达可弥补FH染色敏感性的缺陷,因此FH缺失和2SC的过表达可作为诊断和筛查FH缺失或突变引起的肿瘤的免疫组化标志物,二者的联合检测可增强IHC检测FH缺陷疾病的潜力。
Joseph N M和Chen Y B等人的相关研究表明FH阴性/2SC阳性的免疫表型模式与分子生物学技术检测肿瘤组织中FH基因胚系或体细胞突变的结果具有很高的一致性,对FH缺失平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的检测兼具良好的敏感性与特异性,并能很好地将FH缺陷型肾细胞癌与Ⅱ型乳头状肾癌、集合管癌或管状囊性癌等疾病分开,因此2SC和FH的IHC联合检测可以极大地促进HLRCC的诊断。
此外,FH阴性/2SC阳性的联合还可用于副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、睾丸间质细胞瘤、卵巢囊腺瘤等疾病的检测。



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抗体名称

产品编号

克隆号

细胞定位

FH

MAB-1014

J-13

胞质

2SC

RAB-1015

兔多抗

胞质/胞核


参考文献:

[1] 赵子辰, 王文慧, 冯凤芝. 遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征研究进展[J]. 实用妇产科杂志, 2018, v.34(04):23-26.

[2] 张伟, 褚菁, 邹玉玮, et al. 延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌的临床病理学特征[J]. 中华病理学杂志, 2019, 048(002):120-126

[3]Zyla Roman E,Hodgson Anjelica. Gene of the month: FH.[J]. Journal of clinical pathology,2021:1-5

[4]Pan X , Zhang M , Yao J , et al. Fumaratehydratase-deficient renal cell carcinoma: a clinicopathological and molecular study of 13 cases[J]. Journal of Clinical Pathology, 2019, 72(11):jclinpath-2019-205924.

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[6] Chen Y B , Brannon A R , Toubaji A , et al. Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Carcinoma Syndrome–associated Renal Cancer: Recognition of the Syndrome by Pathologic Features and the Utility of Detecting Aberrant Succination by Immunohistochemistry[J]. The American Journal of Surgical Pathology, 2014, 38(5):627-637